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天京事變改變了戰爭的發展進程。諸王相繼撒手不管戰區軍事，卷入內訌的渦流。
數以萬計忠勇將士被戮，統帥楊秀清及許多高、中級將領死難，致使戰略指揮中樞嚴重削弱。
1856年9-10月，韋昌輝執政，天京陷入血腥的恐怖。石達開規勸止殺，反遭報復，禍及全家。翼王逃往安慶，撤走武昌城外援軍，放棄湖北郡縣，移師討韋。
于是，太平天國戰略指揮系統發生分裂：韋昌輝只能控制天京戰區，上游軍事則由石達開指揮，成為與中央抗衡的一大勢力。為了威脅韋昌輝，石達開馳援寧國，并控扼天京上游門戶蕪湖。
清廷極力從天京內訌中撈取戰略利益。
咸豐獲悉事變奏報后立即詔令各戰場清軍頭目，迅速轉取進攻，并輔以政治誘降，妄圖「乘其內亂，次第削平」。
于是，在清軍全面戰略進攻下，無論是韋昌輝，還是石達開，只得被迫實施戰略防御或退卻。
太平天國軍事上的全盛時期，因天京事變而告終，太平軍將士面臨嚴重的軍事考驗。
其實，咸豐叫嚷進攻，卻沒有制訂出一個全局性的總體戰略進攻計劃，而是讓各戰場將帥自行其事，選擇自己的進攻目標。
清廷則逐個加以指導并相應整合協調。
這樣，同時出現若干個進攻重點：
湖北湘軍進犯武漢；江西湘軍攻瑞州、撫州；皖北清軍深入巢湖腹地，皖南鄧紹良包圍寧國府城；江北大營重犯瓜洲、江浦；江南大營重振旗鼓，反攻溧水、句容。
就戰略方針而言，依然是分兵進取的老套路，缺乏組織戰略會戰的重點戰場。結果勢必分散力量，在每一個進攻點上，清軍都顯得力量不足，攻勢難以持久與擴展。
除了戰略指揮上的嚴重缺陷外，清軍還面臨著三大困難：
第一，太平軍將士英勇抵抗，寸土必爭，決心保衛天國疆土，致使清軍畏戰懼進，攻勢阻滯乏力。
第二，兵餉俱缺，嚴重限制了進攻的力量與規模。皖南依賴浙江餉需，皖北全靠外省協餉，湘軍專恃湖南接濟，也需外省協撥，江南大營由江、浙、上海支持，江北大營必須外省支撐。
但協餉往往落空、截留、打折扣或拖欠，造成前線軍餉積欠數月，軍心大受影響，兵勇不愿賣命，逃亡、嘩變、潰散成為軍營中的常事。
而且，財源枯竭，募勇擴軍大受限制，清軍不能迅速增加或替補置換，制約了進攻實力。
第三, 1856年10月底，因清廷再次拒絕各國列強的「修約」侵略要求，英法聯軍乘中國內戰入侵廣州，挑起第二次鴉片戰爭。
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